來源：nature,生物通翻譯
一個國際研究小組希望找到對SARS-CoV-2具有遺傳抗性的人，以期開發新的藥物和治療方法。
想象一下，有人天生就對SARS-CoV-2有抵抗力，從來不用擔心感染COVID-19或傳播病毒。如果你有這種超能力，研究人員想見你，讓你加入他們的研究。
在2021年11月發表在《自然免疫學》上的一篇論文中，一個國際科學家團隊已經開始在全球范圍內尋找那些在基因上能夠抵抗大流行病毒感染的人。該團隊希望，識別出保護這些個體的基因，可能有助于開發病毒阻斷藥物，不僅保護人們免受COVID-19的感染，還能防止他們將感染傳遞給他人。
美國國家癌癥研究實驗室的免疫遺傳學家瑪麗·卡林頓說:“這是一個很棒的想法。”“真的，這樣做很明智。”
但并不能保證成功。比利時魯汶天主教大學的兒科免疫學家和醫生伊莎貝爾·梅茨(Isabelle Meyts)說，如果對冠狀病毒SARS-CoV-2存在遺傳抗性，那么可能“只有少數”人具有這種特征。
“問題是如何找到這些人，”圣安東尼奧德克薩斯大學的傳染病專家Sunil Ahuja說。“這是非常具有挑戰性的。”
盡管如此，這項研究的作者，包括雅典學院生物醫學研究基金會的免疫學家Evangelos Andreakos說，他們有信心找到他們的目標。“即使我們只確定了一個，它也將是非常重要的，”他說。
第一步是將搜索范圍縮小到那些在沒有保護的情況下與病人長期接觸，且檢測結果未呈陽性或對病毒沒有免疫反應的人。特別有趣的是那些與受感染的伴侶共用一個家和一張床的人。
尋找導致嚴重COVID的基因
這個由來自巴西、希臘等世界各地10個研究中心的共同作者組成的團隊，已經招募了大約500名可能符合這些標準的候選人。自他們的論文發表不到兩周以來，又有600人聯系了他們，其中包括一些來自俄羅斯和印度的人，建議自己為可能的候選人。
來自紐約洛克菲勒大學的遺傳學家和研究合著者Jean-Laurent Casanova說，人們的反應著實令人驚訝。“我從來沒有想過，那些接觸過病毒但是沒有被感染的人會聯系我們。”
目標是招募至少1000人，他們已經開始分析數據。
未來的巨大挑戰
但Ahuja認為，考慮到證明候選者高度暴露于病毒的困難，研究人員可能面臨一項幾乎不可能完成的任務。他們必須確認，當這對夫婦彼此密切接觸時，患病的伴侶正在釋放高劑量的活病毒。
但是很少能找到那些符合這些標準并定期進行檢測的夫婦，他說。Ahuja補充說，許多人現在已經接種了疫苗，這可能掩蓋了對該病毒的任何遺傳抗性，這進一步限制了可供研究的人群。
一旦他們確定了可能的候選者，研究人員將把這些人的基因組與感染者的基因組進行比較，尋找與耐藥性相關的基因。任何競爭者基因都將在細胞和動物模型中進行研究，確認與耐藥性的因果關系，并建立起作用機制。
卡薩諾瓦的團隊此前已經發現了使人們更容易感染嚴重COVID-19的罕見突變，但他們現在正從易感性轉向耐藥性。
在被稱為全基因組關聯研究(GWAS)的基因調查中，其他研究小組對數萬人的DNA進行了搜索，尋找單核苷酸變化——這通常只有微弱的生物學效應，并確定了一些可能與降低感染易感性有關的候選基因。
其中一種是在O型血的基因中發現的，但它的保護作用很小，卡林頓說，而且不清楚它是如何被賦予的。
耐藥機制
新項目背后的研究人員假設了他們可能發現的耐藥性機制。最明顯的可能是，有些人的ACE2受體功能不全，而SARS-CoV-2利用ACE2進入細胞。在一項未經同行評審的預打印的GWAS研究中，研究人員發現了一種可能存在于減少ACE2基因表達和降低感染風險的罕見突變之間的聯系。
這種機制以前曾在艾滋病背后的HIV病毒身上觀察到。從20世紀90年代開始，Ahuja和Carrington參與了一項工作，幫助識別一種罕見的突變，這種突變會使白細胞上的CCR5受體失效，從而阻止艾滋病病毒進入白細胞。
“這些知識真的很有用，”卡林頓說。這導致了一種艾滋病毒阻斷藥物的產生，兩個人在接受了來自攜帶兩份耐藥基因的捐贈者的骨髓移植后，顯然也被清除了艾滋病毒。
其他對SARS-CoV-2有抵抗力的人可能有非常強大的免疫反應，特別是在他們鼻子內部的細胞中。有些人可能發生了突變，從而增加了阻止病毒復制和重新包裝成新的病毒顆粒的基因，或者破壞細胞中的病毒RNA。
盡管面臨著挑戰，他還是對發現那些天生有抵抗力的人持樂觀態度。“我們有信心找到他們，”他說。
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